非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者数量庞大，但相关药物研发进展缓慢，一直被视为重大难题。

目前全球超过2亿人患NASH，患病率逐年升高。2030年，预计全球将有19亿成人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，其中5亿将发展为NASH。

巨大的市场空白也吸引了很多大型药企布局，虽然吉利德、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究，但FDA、EMA以及NMPA尚未批准任何一款NASH治疗药物上市。

值得注意的是，近日，MadrigalPharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的突破性疗法认定，给该领域带来了希望。

2022年12月，Madrigal宣布THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。当日，其股价大涨268%，市值超过了40亿美元。

因均未有产品上市，我国企业或可在该领域弯道超车。例如，君圣泰的NASH在研项目(HTD1801)，是该领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药;目前己在美国完成lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

NASH很多患者同时合并有2型糖尿病。数据显示，目前中国成人2型糖尿病患者超过1.2亿，合并NAFLD患者人数超过6000万。君圣泰的HTD1801除NASH适应症外，还拓展2型糖尿病(T2DM)适应症，致力于糖肝共治。目前该项目完成2期临床试验，2023年启动3期临床试验。

NASH药物研发一直是难题非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括非酒精性肝脂肪变(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

其中，NASH作为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。

目前，全球超过2亿人患有NASH，患病率在逐年升高。2030年，预计全球将有19亿的成人患有NAFLD，其中5亿将发展为NASH。

据弗若斯特沙利文此前发布的预测数据，到2025年全球NASH药物市场将突破百亿大关，达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。

但在业界NASH一直是难题，目前尚无特异性治疗方法。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。例如，2020年，Genfit公司的elafibranor在3期试验中失败;此前，Gilead公司的selonsertib和诺华/Conatus的emricasan也均未能在3期临床试验中取得成功。

虽然Gilead、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究，但迄今为止，FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市。

2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究ENCORE-LF未能达到主要终点，没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化，鉴于临床失败将停止患者治疗。

2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验结果显示，高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。

NASH药物研发难点在哪?有专家表示，造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。

NASH治疗药物作用机制可分为四类，即改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态。

其真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。

此外，FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。

谁能率先冲线?尽管研发困难重重，但凭借巨大市场潜力，全球众多药企纷纷布局研发NASH药物。

总体来看，目前呈现出了两种不同的研发模式，一是新药研发，二是在已获批其他适应症的药物中，拓展NASH领域。例如Intercept用于治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸。

药渡数据显示，针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期和II期，分别有65例、155例，临床III期的开展数量相对较少，仅20例;靶点布局方面，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。

2023年将成为NASH产品开发新元年，主要布局企业包括Intercept、Madrigal和Akero。Intercept研发的FXR激动剂“奥贝胆酸”上市适应症为胆汁性肝硬化。2023年1月，Intercept宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的NDA。

尽管“奥贝胆酸”是全球首款在III期临床中取得积极结果的NASH药物，但安全性存在着巨大的争议，接受奥贝胆酸治疗的患者出现了较为严重的瘙痒，让其上市之路充满了变数。

进入临床3期的药物还包括Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，2022年12月19日，Madrigal宣布从其罗氏引进的THR-β激动剂Resm