过去两年，ADC可以说是免疫疗法的当红炸子鸡。

其中，荣昌生物凭借着HER-2ADC成功出海赚到26亿美钞的故事，更是令不少药企心动不已，大家纷纷集中火力研发HER-2ADC。如今的HER-2ADC赛道，也日渐变为一片红海。

这种情况下，不少药企对ADC开始差异化打法，盯上了Trop-2靶点。

由于在多个癌种中广泛存在，这使得Trop-2有可能成为一个泛癌种的靶点。更重要的是，Trop-2靶点，同样“钱”景可期。

据美国证券公司Cowen预计，全球首款Trop-2ADC药物Trodelvy每年的最高销售收入有望达到40亿美元。

并且，与HER2相比，Trop-2的竞争格局要温和不少，目前全球范围内获批的Trop-2ADC仅有Trodelvy一款。

国内药企正在加紧布局Trop-2ADC。目前，除云顶新耀引进的Trodelvy已进入上市阶段，包括君实生物、科伦药业、诗健生物在内的其余药企的研究，尚处于临床早期阶段。

那么，在Trop-2ADC能否复制HER-2ADC的成功?国内玩家又有谁能脱颖而出?

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泛癌种靶点“新星”

比起EGFR、HER2这种老生常谈的靶点，Trop-2可以说是肿瘤免疫领域的新兴靶点。但实际上，Trop-2由来已久。

早在1981年，MLipinski等人通过鉴定人类滋养层细胞表面存在四种抗原，发现了Trop-2的存在。

Trop-2是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，属于单次跨膜蛋白，由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞质尾部组成。

虽然结构看上去不算复杂，但Trop-2的作用却并不简单。

对于胚胎来说，Trop-2是一个得力助手。胎儿的肺脏、肾脏、肠胃等很多器官发育，都离不开Trop-2。

不过在成人体内，Trop-2的作用就发生了变化。在成人身体中，太多的Trop-2聚在一起，便极有可能沦为癌细胞的“帮凶”。

在不少恶性肿瘤中，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等，Trop-2都处于高表达状态。据《nature》上的一篇研究提到，在乳腺癌中Trop-2中高表达率达83%。

那么Trop-2是如何影响肿瘤细胞的呢?具体来说，Trop-2是从以下两个方面“助纣为虐”的。

一方面，在许多癌种中，Trop-2会刺激肿瘤细胞增殖和生长。

这一过程有赖于ERK(细胞外调节蛋白激酶)通路。ERK通路是调节细胞生长、发育及分裂信号的核心，在许多癌症中都有发现ERK的过度激活。Trop-2通过调节ERK通路下游的细胞周期基因转录，来调节肿瘤细胞的增殖。

一项针对大鼠的实验中发现，肿瘤生长与Trop-2mRNA水平成正比，Trop-2水平越高小鼠肿瘤也就越大。

除了ERK通路，Trop-2还能调控多个信号通路，如直接激活MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路、调控IP3和钙离子信号通路等，通过多种作用机制增加细胞增殖能力。

另一方面，Trop-2还会促进肿瘤的转移。

肿瘤要想不断转移，减少肿瘤细胞的黏附和增加运动能力是关键。为了做到这一点，肿瘤会进行EMT(上皮细胞-间充质)转化。

通过EMT转化，肿瘤细胞中具有黏附功能的分子减少，上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接。没有了黏附分子与基底膜的连接，自由的肿瘤就会活跃起来，转移到人体的各个部位。

那这和Trop-2有什么关系?《Carcinogenesis》上的一项研究发现，Trop-2的膜表达与钙黏蛋白E表达呈正相关。也就是说，Trop-2的表达越多，黏性细胞越少，肿瘤的移动能力也就随之增强。

不过，在不同的癌种中，Trop-2对于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，Trop-2能够促进EMT转化;但在子宫内膜癌细胞中，则观察到了Trop-2对EMT的抑制作用。

总而言之，Trop-2在肿瘤中起着重要的作用。虽然其具体作用机制，科学界至今也并未完全研究清楚，但这并未影响Trop-2的前景。因为其成药性已经被证实。

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初显锋芒的Trop-2ADC

2020年4月23日，第一个靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy，获得了FDA的加速批准。

这证明了Trop-2靶向药的治疗价值。理论上，对于其他Trop-2高表达的人类上皮肿瘤的治疗来说，Trop-2靶向药也有着不错的治疗前景。因此，近年来以Trop-2为靶点的分子靶向药成为肿瘤领域的大热门，其中，不少药企的布局是围绕ADC开展的。

作为一款ADC药物，Trodelvy使用了靶向Trop-2的人源单抗Sacituzumab、毒素选用了SN-38，通过可裂解的马来酰亚胺连接子将二者连接，DAR(药物抗体比)为7.4。通过中等毒素和高DAR的搭配，Trodelvy得以拥有强悍的抗肿瘤能力。

目前，Trodelvy获批的适应症有两个。

一个是用于mTNBC(转移性三阴性乳腺癌)患者的三线治疗，这也是首个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物。

Trodelvy的mTNBC适应症的获批是基于ASCENT研究数据，在其临床试验中，Trodelvy展现出了优异的疗效。

这一试验入组了529名至少接受过2种化疗后复发的患者，分别给予Trodelvy和化疗治疗。

Trodelvy组中位PFS(无进展生存期)为5.6个月，使用化疗的PFS为1.7个月。PFS即从开始对肿瘤进行治疗至肿瘤出现进展的时间，能够反应肿瘤的生长。

可以看到，在Trod